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第二章藥物代謝動力學(xué) 

本章內(nèi)容

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

第二節(jié)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

血藥濃度、半衰期、生物利用度

表觀分布容積

大綱要求：

1．藥物的體內(nèi)過程

a藥物的吸收及其影響因素；

b藥物的分布及其影響因素；

c藥物代謝過程、藥物代謝酶--細(xì)胞色素p450酶誘導(dǎo)劑

及抑制劑。

d藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素。

2．掌握藥動學(xué)參數(shù)基本概念臨床意義

藥—時(shí)曲線下面積、達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度、半衰期、

生物利用度、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等。

重點(diǎn)內(nèi)容：

1．藥物分子的極性與藥物在體內(nèi)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)；

2．弱酸性和弱堿性藥物在不同ph環(huán)境下的體內(nèi)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運(yùn)；

第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄，凡是屬于藥物在體內(nèi)位置的遷移都稱為“轉(zhuǎn)運(yùn)”。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)都涉及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

藥物轉(zhuǎn)化：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，又叫藥物代謝。

知識點(diǎn)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物從生物膜的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到另一側(cè)的過程，叫做跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

弱酸性或弱堿性藥物，在體液內(nèi)主要以分子狀態(tài)存在，轉(zhuǎn)運(yùn)受ph影響小。對于pka小于2.5或大于10的堿性藥物，則在體液中幾乎全部電離。

弱酸性藥：酸性環(huán)境中，非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之，在堿性環(huán)境中，酸性物質(zhì)被電離，呈離子狀態(tài)，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收少。

弱堿性藥：堿性環(huán)境中，非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之，在酸性環(huán)境中吸收少。

知識點(diǎn)二、藥物的體內(nèi)過程

1、藥物的吸收：

1）吸收(4種途徑)

①消化道吸收

口腔吸收；胃吸收；小腸吸收；

直腸吸收

②注射部位吸收

肌內(nèi)注射；皮下注射；

③肺部吸收

④經(jīng)皮吸收

吸收快慢順序依次：吸入>舌下（口腔吸收）>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚。

2）吸收的影響因素

a首過消除

首過消除在進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)之前，首先在胃腸道或肝臟被滅活（或肝藥酶代謝等，被腸液或腸菌酶破壞），使進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少，稱之為首過消除。

具有首過效應(yīng)的藥物：

硝酸甘油有典型的首過效應(yīng)，口服后90%被代謝，所以要舌下給藥。

普萘洛爾、利多卡因、丙咪嗪、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪等具有首關(guān)消除。

可避免首關(guān)消除的途徑有：舌下給藥、直腸給藥（距離肛門2cm可避免）、吸入給藥、鼻腔給藥、局部給藥中的眼部給藥。

2、藥物的分布：

1）定義：循環(huán)藥物自血液——組織、細(xì)胞間液、細(xì)胞。

藥物分布規(guī)律：先分布于腦、心、肝腎等血流量相對較大的器官組織，后分布到肌肉或脂肪等血流較小的組織。

2）影響因素

(1)藥物與血漿蛋白的結(jié)合

（活化形式）游離型藥物+血漿蛋白

結(jié)合型藥物（儲存形式）

特點(diǎn)(4)：

①結(jié)合含量有限，有飽和性。②為可逆性疏松結(jié)合，存在有兩種形式：結(jié)合型和游離型。③結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨模轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝和排泄，并暫時(shí)失去藥理活性，起到藥庫的作用，延長作用時(shí)間；

④某些藥物分子與血漿蛋白結(jié)合的位點(diǎn)有競爭置換現(xiàn)象。

例：保泰松可將結(jié)合型的雙香豆素游離出來，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；磺胺藥可置換出與血漿蛋白結(jié)合的膽紅素，引起新生兒黃疸。

(2)體液ph：

生理情況下細(xì)胞內(nèi)液ph約7.0，細(xì)胞外液ph約7.4;

弱酸性藥物在細(xì)胞內(nèi)液中解離少，易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)；弱堿性藥物則相反。

例：用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，可促進(jìn)弱酸性藥物巴比妥類由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)移和從尿排出。

(3)膜通透性：

機(jī)體有些組織對藥物的通透性有特殊的屏障作用。

①血－腦屏障：分子量大，極性較高的藥物不能通過。

脂溶性大、小分子的藥物可以通過。腦膜炎時(shí)：青霉素可通過。

②胎盤屏障

③血眼屏障

(4)組織親和力親和力高,分布廣

3. 藥物的代謝

1）定義：又稱為生物轉(zhuǎn)化，是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化

2）轉(zhuǎn)化的四種結(jié)果：

①成無活性物；大多數(shù)藥物

②使原來無活性的藥物轉(zhuǎn)變有藥理活性；

可待因去甲基生成嗎啡起效

③代謝物活性小于母藥；去甲維拉帕米小于維拉帕米

④產(chǎn)生有毒物質(zhì)。異煙肼代謝成乙酰肼

3）代謝部位：主要是肝臟，其他：腸、腎、肺、腦

4）參與的酶微粒體酶系，如cyp450（肝藥酶）；

非微粒體酶系

代謝特點(diǎn)：選擇性低；變異性大；個(gè)體差異大；易受藥物的誘導(dǎo)或抑制

肝藥酶誘導(dǎo)劑：一些藥物可使藥酶的活性增強(qiáng)，加速其他同時(shí)使用的藥物和其自身的代謝，使藥理效應(yīng)減弱，這類藥稱為酶誘導(dǎo)劑.

如:苯巴比妥、利福平、卡馬西平、灰黃霉素、苯妥英鈉、地塞米松；

肝藥酶抑制劑：一些藥物可使藥酶的活性減弱，可使合用的藥物代謝減慢，藥物活性增強(qiáng)或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，這類藥稱為酶抑制劑.

如：氯霉素、別嘌醇、酮康唑、異煙肼、西咪替丁、吩噻嗪類

4、藥物的排泄：

腎臟是藥物排泄的主要臟器（膽道、腸道、唾液腺、汗腺、肺、皮膚等）

排泄有3種方式：腎小球?yàn)V過、腎小管主動分泌和腎小管重吸收。

①腎小管毛細(xì)血管網(wǎng)基底膜通透性大，分子量小于2萬可被濾過。

②脂溶性大、極性小、非解離性藥物經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞可被重吸收，如利用離子屏障原理阻止藥物的再吸收，加速排出；

中毒藥物常用的解救方法：酸性藥物堿化尿液。

③腎小管上皮細(xì)胞有有機(jī)酸和有機(jī)堿兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)酸性藥物，后者轉(zhuǎn)運(yùn)堿性藥物。

分泌機(jī)制相同的藥物，通過同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)可發(fā)生競爭性抑制，如丙磺舒（抗痛風(fēng)）抑制青霉素的主動分泌，使后者的排泄減慢，藥效延長。

膽汁排泄：

肝腸循環(huán)：有的藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中，到小腸中被水解，其游離藥物可經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)門靜脈重新進(jìn)入體循環(huán)，形成肝腸循環(huán)。藥物作用明顯延長。

如洋地黃毒苷、嗎啡和地西泮。

第二節(jié) 房室模型

血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（auc）以時(shí)間為橫坐標(biāo)，血藥濃度為縱坐標(biāo)，得到反映血漿藥物濃度動態(tài)變化的曲線，曲線與坐標(biāo)軸圍成的面積叫做血藥濃度—時(shí)間曲線下面積。

反應(yīng)藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過程。

第三節(jié) 藥物的消除動力學(xué)類型

體內(nèi)藥物主要通過代謝和排泄兩條途徑消除。

藥物消除主要存在一級動力學(xué)和零級動力學(xué)。

一級動力學(xué)特征：反應(yīng)速度與反應(yīng)物量成正比。

零級動力學(xué)特征：速度不受反應(yīng)量影響。

第四節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期（t1/2）：

①表示藥物在體內(nèi)濃度下降一半所需的時(shí)間

②是確定臨床給藥間隔時(shí)間的指標(biāo)。

生物利用度（f）：是指藥物經(jīng)血管外用藥后，藥物被吸收入血液的速度和程度的一種度量，是評價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。

穩(wěn)態(tài)血藥濃度：等量多次給藥時(shí)，血藥濃度曲線先呈鋸齒狀上升，繼而趨于平穩(wěn)，不會持續(xù)無線上升，在5-6個(gè)半衰期后接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間

與給藥頻率無關(guān)，僅與藥物本身的半衰期有關(guān)，增加給藥頻率只能降低濃度的波動，不能改變達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間。

對于一些半衰期較長，需要長時(shí)間才能達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥物，采用首次給予負(fù)荷劑量，再給維持劑量，短時(shí)間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。如果按半衰期給藥首劑量加倍，一次給藥即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。

表觀分布容積（vd）

在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時(shí)體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。并不代表真正的容積,反應(yīng)藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。

vd值大表示藥物分布廣或組織攝取多；vd值小，則提示組織內(nèi)藥量少。水溶性大或與血清蛋白結(jié)合率高，如水楊酸、青霉素類藥物，不易進(jìn)入組織，其vd值較??；如：氨基糖苷類藥物，蛋白結(jié)合率低，其vd值較大。

vd=d/c

清除率（cl）

是指在單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少升體液中的藥物清除，是反映藥物從體內(nèi)消除的重要的參數(shù)。

一般情況下，總清除率是各個(gè)器官清除率的總和，各器官清除率主要指肝清除率和腎清除率。大多數(shù)藥物按一級動力學(xué)消除，半衰期恒定，與藥物的消除速率常數(shù)成反比，而與藥物的劑量和濃度無關(guān)。少數(shù)藥物按零級動力學(xué)消除，半衰期隨濃度增大而延長。

歷年真題回顧（2011年真題）

a.血藥濃度-時(shí)間曲線下面積

b.半衰期

c.達(dá)峰時(shí)間

d.峰濃度

e.表面分布容積

1）反應(yīng)藥物吸收程度的是

2）反應(yīng)藥物體內(nèi)分布廣泛程度的是

3）反應(yīng)藥物消除快慢的是