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第二十章　藥物制劑的配伍變化

藥物配伍變化的目的與類(lèi)型

物理、化學(xué)配伍變化的現(xiàn)象及原因

藥劑學(xué)配伍變化的試驗(yàn)與處理方法

知識(shí)點(diǎn)一、概 述

知識(shí)點(diǎn)二  藥劑學(xué)的配伍變化

知識(shí)點(diǎn)三  藥劑學(xué)配伍變化的實(shí)驗(yàn)與處理方法

知識(shí)點(diǎn)一、概 述

一、藥物配伍變化的含義

藥物配伍變化系指兩種或兩種以上藥物配伍后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化。

藥物配伍禁忌是在一定條件下產(chǎn)生的不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的藥物配伍變化。

二、藥物配伍應(yīng)用的目的

增強(qiáng)療效
降低毒性和減少副作用
減少或延緩耐藥性的發(fā)生
預(yù)防或治療合并癥的需要

藥物配伍有的雖在體外無(wú)可見(jiàn)的配伍變化，進(jìn)入體內(nèi)卻發(fā)生相互作用。因此，藥物能否配伍應(yīng)用，歸根結(jié)底要看其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響。

我們臨床講求的合理用藥

原則：安全、有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)  配伍與合理用藥關(guān)系重大。

配伍變化的類(lèi)型
按藥物特點(diǎn)及臨床用藥情況分類(lèi)
中藥學(xué)配伍變化：配伍禁忌（十八反，十九畏）；妊娠禁忌
藥理學(xué)配伍變化：療效學(xué)配伍變化，體內(nèi)藥物相互作用
藥劑學(xué)配伍變化（體外配伍變化）

知識(shí)點(diǎn)二、藥劑學(xué)的配伍變化

藥劑學(xué)的配伍變化我們主要講述物理，化學(xué)以及注射液的配伍變化

一、物理的配伍變化

物理的配伍變化系指藥物在配伍制備、貯存過(guò)程中，發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質(zhì)的改變，從而影響制劑質(zhì)量的變化。屬藥物物理的配伍變化有以下幾種常見(jiàn)現(xiàn)象。

1.溶解度的改變
1）配伍藥物影響：煎煮條件（單煎或合煎）、吸附用量不同對(duì)有效成分的吸附不一樣（與活性炭、白陶土、碳酸鈣等吸附性較強(qiáng)的物質(zhì)配伍，小劑量的生物堿等能被吸附而在機(jī)體中釋放不完全等）、鹽析、增溶、助溶等

2）溶液環(huán)境條件改變
溶劑系統(tǒng)改變：渾濁、沉淀、分層
貯藏環(huán)境變化：溫度、空氣、光線
2、吸濕、潮解、液化與結(jié)塊
吸濕與潮解：吸濕性很強(qiáng)的藥物或制劑就會(huì)有吸濕與潮解，當(dāng)吸濕與潮解達(dá)到一定程度以后，就可能發(fā)生液化。形成低共熔混合物也可能發(fā)生液化。散劑、顆粒劑因吸濕、潮解與液化就可能發(fā)現(xiàn)結(jié)塊的現(xiàn)象。

3、粒徑或分散狀態(tài)的改變
配伍導(dǎo)致粒徑改變：致使乳劑、混懸劑穩(wěn)定性改變
分散狀態(tài)改變：膠體溶液＋電解質(zhì)/脫水劑，產(chǎn)生絮凝、反絮凝、分層等

二、化學(xué)的配伍變化

1.渾濁或沉淀  與因物理的配伍變化引起的渾濁、沉淀或分層不同，在配制和貯藏過(guò)程中若配伍不當(dāng)，渾濁或沉淀也可因化學(xué)變化而產(chǎn)生。這是比較常見(jiàn)的

（1)ph改變  難溶性弱堿性（或弱酸性)藥物的可溶性鹽的水溶液，常因ph值的改變而析出沉淀。如生物堿可溶性鹽的水溶液遇堿或堿性藥物后，因溶液ph值升高而析出難溶性游離生物堿。

（2)水解  如硫酸鋅在中性或弱堿性溶液中，易水解生成氫氧化鋅沉淀。故硫酸鋅滴眼劑中，常加入少量硼酸使溶液呈弱酸性，以防止硫酸鋅水解。

（3)成分相互作用  中藥及其制劑成分復(fù)雜，應(yīng)特別注意配伍后成分之間可能的相互作用。其中，多數(shù)生物堿與有機(jī)酸、苷類(lèi)配伍會(huì)產(chǎn)生沉淀。大多數(shù)生物堿鹽的溶液，當(dāng)與鞣酸、碘、碘化鉀、溴化鉀或?yàn)趼逋衅返认嘤鰰r(shí)，能產(chǎn)生沉淀。鞣質(zhì)能與大多數(shù)生物堿、皂苷結(jié)合生成沉淀。

鞣質(zhì)還可與蛋白質(zhì)、白及膠生成沉淀，使酶類(lèi)制劑降低療效或失效。含鞣質(zhì)的中藥（如五倍子、大黃、地榆等)及其制劑與抗生素（如紅霉素、灰黃霉素、氨芐青霉素等)配伍，可生成不易被吸收的鞣酸鹽沉淀物；與含金屬離子的藥物（如鈣劑、鐵劑等)配伍也易產(chǎn)生沉淀。

成分間相互作用產(chǎn)生有毒物質(zhì)的配伍屬配伍禁忌。如含朱砂的中藥制劑（朱砂安神丸、冠心蘇合丸等)不宜與還原性藥物（如溴化物、碘化物、硫酸亞鐵等)配伍，否則會(huì)導(dǎo)致胃腸道出血或發(fā)生嚴(yán)重的藥源性腸炎。

2.變色  分子結(jié)構(gòu)中含有易變色基團(tuán)的藥物及制劑配伍，因化學(xué)反應(yīng)可產(chǎn)生有色成分，引起變色。如鐵鹽與含酚羥基的藥物相遇顏色變深，多巴胺注射液與碳酸氫鈉注射液配伍后逐漸變成粉紅至紫色。

某些固體藥物及其制劑配伍也可發(fā)生顏色變化，如碳酸氫鈉或氧化鎂粉末能使大黃粉末變?yōu)榉奂t色，氨茶堿或異煙肼與乳糖粉末混合變成黃色，維生素c與煙酰胺粉末混合也會(huì)產(chǎn)生橙紅色。變色反應(yīng)與藥液的ph值有關(guān)，一般光照、高溫、高濕環(huán)境中反應(yīng)更快。

配伍變色不僅發(fā)生外觀變化，而且可能影響藥效。對(duì)不影響療效的配伍變色，可通過(guò)加入微量抗氧劑、調(diào)ph值或調(diào)整制備、服用方法等予以避免。

3.產(chǎn)氣  如溴化銨與強(qiáng)堿性藥物或利尿藥配伍可分解產(chǎn)生氨氣，烏洛托品與酸性藥物配伍能分解產(chǎn)生甲醛，應(yīng)予避免。而泡騰片或顆粒應(yīng)用時(shí)產(chǎn)氣則是正?，F(xiàn)象。

4.發(fā)生爆炸  發(fā)生爆炸大多由強(qiáng)氧化劑與強(qiáng)還原劑配伍而引起。如高錳酸鉀與甘油、氯酸鉀與硫、強(qiáng)氧化劑與蔗糖或葡萄糖等藥物混合研磨時(shí)，均可能發(fā)生爆炸。碘與白降汞混合研磨能產(chǎn)生碘化汞，如有乙醇存在可引起爆炸。

三、注射劑的配伍變化

臨床將幾種藥物注射液配伍使用，特別在輸液中添加藥物靜脈滴注的情況是很普遍的。因注射用藥的特殊性，為確保安全合理用藥，掌握注射劑的配伍變化和配伍禁忌更為重要。

1.注射劑配伍變化的分類(lèi)  注射劑的配伍變化同樣可分為藥理的和藥劑的配伍變化。藥劑的配伍變化又可分為可見(jiàn)的和不可見(jiàn)的配伍變化?？梢?jiàn)的配伍變化，包括渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色或產(chǎn)氣等變化現(xiàn)象。不可見(jiàn)的配伍變化是指藥物水解、效價(jià)下降等

2.注射劑配伍變化的主要原因

溶劑組成改變：注射劑和輸液劑多以水為溶劑，當(dāng)某些含非水溶劑的注射劑與輸液配伍時(shí)，可能導(dǎo)致藥物析出，

ph值改變：如堿性注射劑＋酸性注射劑可能會(huì)產(chǎn)生沉淀（溶解度改變)或加速分解
緩沖容量：ph緩沖超出范圍可能出現(xiàn)沉淀。
（4)原、輔料的純度  原、輔料的純度不符合要求也可引起注射液之間的配伍變化。

（5)成分之間的沉淀反應(yīng)  配伍注射劑中的某些藥物成分相互反應(yīng)生成難溶性成分。如含黃芩苷的注射液與含小檗堿的注射液配伍會(huì)相互作用而產(chǎn)生沉淀。

鹽析作用：呈膠體分散體的注射液如兩性霉素b在含大量電解質(zhì)的輸液中會(huì)被鹽析
（7)附加劑的影響  兩種注射液配伍，其中某些附加劑相互之間或與藥物之間可能出現(xiàn)配伍變化。如用聚山梨酯-80作增溶劑時(shí)，若遇藥液中含有少量鞣質(zhì)，產(chǎn)生絡(luò)合反應(yīng)出現(xiàn)渾濁或沉淀。

混合濃度：濃度高，易沉淀
混合順序：配伍時(shí)一般應(yīng)采用先稀釋后混合，逐步提高濃度　
此外，注意注射容器的影響

知識(shí)點(diǎn)三、藥劑學(xué)配伍變化的實(shí)驗(yàn)與處理方法

一.實(shí)驗(yàn)方法的種類(lèi)

物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)法：
 直接試驗(yàn)法：配伍后觀察：渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣等
 間接試驗(yàn)法：測(cè)定ph、含量變化、穩(wěn)定性考查等藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)方法：選用對(duì)藥物敏感、反應(yīng)與人相似的動(dòng)物，給藥途徑和方法也相同

二、具體方法

1.可見(jiàn)的配伍變化實(shí)驗(yàn)方法  將兩種注射液混合，在一定時(shí)間內(nèi)，肉眼觀察有無(wú)渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣等現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)中要注意混合比例、觀察時(shí)間、濃度與ph等，條件不同會(huì)出現(xiàn)不同結(jié)果

2. 測(cè)定變化點(diǎn)的ph值：如果混合后的ph都不在兩種注射液的變化區(qū)內(nèi)，一般不會(huì)發(fā)生配伍變化。如混合后的ph值在一種注射液的變化區(qū)時(shí)，則可能發(fā)生配伍變化。

3.穩(wěn)定性試驗(yàn)  若在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)(如6、24小時(shí)等)藥物效價(jià)或含量的降低不超過(guò)10％，一般認(rèn)為是穩(wěn)定的。

三、藥劑學(xué)配伍變化的處理方法

1.處理原則
審處方，了解用藥意圖
發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效
保證用藥安全

2. 處理方法

1）改變調(diào)配次序 

2）調(diào)整溶劑 

3）調(diào)節(jié)藥液ph值

4）改變劑型或改換藥物 

5）控制貯存條件