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第二章藥物代謝動力學 

本章內容

第一節(jié)藥物的體內過程

第二節(jié)藥物代謝動力學參數(shù)

血藥濃度、半衰期、生物利用度

表觀分布容積

大綱要求：

1．藥物的體內過程

a藥物的吸收及其影響因素；

b藥物的分布及其影響因素；

c藥物代謝過程、藥物代謝酶--細胞色素p450酶誘導劑

及抑制劑。

d藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素。

2．掌握藥動學參數(shù)基本概念臨床意義

藥—時曲線下面積、達峰時間、達峰濃度、半衰期、

生物利用度、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等。

重點內容：

1．藥物分子的極性與藥物在體內擴散和轉運；

2．弱酸性和弱堿性藥物在不同ph環(huán)境下的體內擴散和轉運；

第一節(jié) 藥物的體內過程

藥物轉運：藥物吸收、分布、排泄，凡是屬于藥物在體內位置的遷移都稱為“轉運”。藥物的轉運都涉及跨膜轉運。

藥物轉化：藥物在體內發(fā)生化學結構的變化，又叫藥物代謝。

知識點一、藥物的跨膜轉運

藥物從生物膜的一側轉運到另一側的過程，叫做跨膜轉運。

弱酸性或弱堿性藥物，在體液內主要以分子狀態(tài)存在，轉運受ph影響小。對于pka小于2.5或大于10的堿性藥物，則在體液中幾乎全部電離。

弱酸性藥：酸性環(huán)境中，非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之，在堿性環(huán)境中，酸性物質被電離，呈離子狀態(tài)，不能跨膜轉運，吸收少。

弱堿性藥：堿性環(huán)境中，非解離型多，脂溶性大，吸收多；反之，在酸性環(huán)境中吸收少。

知識點二、藥物的體內過程

1、藥物的吸收：

1）吸收(4種途徑)

①消化道吸收

口腔吸收；胃吸收；小腸吸收；

直腸吸收

②注射部位吸收

肌內注射；皮下注射；

③肺部吸收

④經皮吸收

吸收快慢順序依次：吸入>舌下（口腔吸收）>直腸>肌內注射>皮下注射>口服>皮膚。

2）吸收的影響因素

a首過消除

首過消除在進入體內循環(huán)之前，首先在胃腸道或肝臟被滅活（或肝藥酶代謝等，被腸液或腸菌酶破壞），使進入體循環(huán)的實際藥量減少，稱之為首過消除。

具有首過效應的藥物：

硝酸甘油有典型的首過效應，口服后90%被代謝，所以要舌下給藥。

普萘洛爾、利多卡因、丙咪嗪、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪等具有首關消除。

可避免首關消除的途徑有：舌下給藥、直腸給藥（距離肛門2cm可避免）、吸入給藥、鼻腔給藥、局部給藥中的眼部給藥。

2、藥物的分布：

1）定義：循環(huán)藥物自血液——組織、細胞間液、細胞。

藥物分布規(guī)律：先分布于腦、心、肝腎等血流量相對較大的器官組織，后分布到肌肉或脂肪等血流較小的組織。

2）影響因素

(1)藥物與血漿蛋白的結合

（活化形式）游離型藥物+血漿蛋白

結合型藥物（儲存形式）

特點(4)：

①結合含量有限，有飽和性。②為可逆性疏松結合，存在有兩種形式：結合型和游離型。③結合型藥物分子量增大，不能跨模轉運，代謝和排泄，并暫時失去藥理活性，起到藥庫的作用，延長作用時間；

④某些藥物分子與血漿蛋白結合的位點有競爭置換現(xiàn)象。

例：保泰松可將結合型的雙香豆素游離出來，增加出血風險；磺胺藥可置換出與血漿蛋白結合的膽紅素，引起新生兒黃疸。

(2)體液ph：

生理情況下細胞內液ph約7.0，細胞外液ph約7.4;

弱酸性藥物在細胞內液中解離少，易自細胞內向細胞外轉運；弱堿性藥物則相反。

例：用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，可促進弱酸性藥物巴比妥類由腦細胞向血漿中轉移和從尿排出。

(3)膜通透性：

機體有些組織對藥物的通透性有特殊的屏障作用。

①血－腦屏障：分子量大，極性較高的藥物不能通過。

脂溶性大、小分子的藥物可以通過。腦膜炎時：青霉素可通過。

②胎盤屏障

③血眼屏障

(4)組織親和力親和力高,分布廣

3. 藥物的代謝

1）定義：又稱為生物轉化，是藥物在體內發(fā)生的化學變化

2）轉化的四種結果：

①成無活性物；大多數(shù)藥物

②使原來無活性的藥物轉變有藥理活性；

可待因去甲基生成嗎啡起效

③代謝物活性小于母藥；去甲維拉帕米小于維拉帕米

④產生有毒物質。異煙肼代謝成乙酰肼

3）代謝部位：主要是肝臟，其他：腸、腎、肺、腦

4）參與的酶微粒體酶系，如cyp450（肝藥酶）；

非微粒體酶系

代謝特點：選擇性低；變異性大；個體差異大；易受藥物的誘導或抑制

肝藥酶誘導劑：一些藥物可使藥酶的活性增強，加速其他同時使用的藥物和其自身的代謝，使藥理效應減弱，這類藥稱為酶誘導劑.

如:苯巴比妥、利福平、卡馬西平、灰黃霉素、苯妥英鈉、地塞米松；

肝藥酶抑制劑：一些藥物可使藥酶的活性減弱，可使合用的藥物代謝減慢，藥物活性增強或出現(xiàn)毒性反應，這類藥稱為酶抑制劑.

如：氯霉素、別嘌醇、酮康唑、異煙肼、西咪替丁、吩噻嗪類

4、藥物的排泄：

腎臟是藥物排泄的主要臟器（膽道、腸道、唾液腺、汗腺、肺、皮膚等）

排泄有3種方式：腎小球濾過、腎小管主動分泌和腎小管重吸收。

①腎小管毛細血管網基底膜通透性大，分子量小于2萬可被濾過。

②脂溶性大、極性小、非解離性藥物經腎小管上皮細胞可被重吸收，如利用離子屏障原理阻止藥物的再吸收，加速排出；

中毒藥物常用的解救方法：酸性藥物堿化尿液。

③腎小管上皮細胞有有機酸和有機堿兩類轉運系統(tǒng)，有機酸轉運酸性藥物，后者轉運堿性藥物。

分泌機制相同的藥物，通過同一載體轉運可發(fā)生競爭性抑制，如丙磺舒（抗痛風）抑制青霉素的主動分泌，使后者的排泄減慢，藥效延長。

膽汁排泄：

肝腸循環(huán)：有的藥物在肝細胞內與葡萄糖醛酸結合后分泌到膽汁中，到小腸中被水解，其游離藥物可經腸粘膜上皮細胞吸收，經門靜脈重新進入體循環(huán)，形成肝腸循環(huán)。藥物作用明顯延長。

如洋地黃毒苷、嗎啡和地西泮。

第二節(jié) 房室模型

血藥濃度-時間曲線下面積（auc）以時間為橫坐標，血藥濃度為縱坐標，得到反映血漿藥物濃度動態(tài)變化的曲線，曲線與坐標軸圍成的面積叫做血藥濃度—時間曲線下面積。

反應藥物在體內吸收、分布、代謝、排泄的過程。

第三節(jié) 藥物的消除動力學類型

體內藥物主要通過代謝和排泄兩條途徑消除。

藥物消除主要存在一級動力學和零級動力學。

一級動力學特征：反應速度與反應物量成正比。

零級動力學特征：速度不受反應量影響。

第四節(jié) 藥物代謝動力學重要參數(shù)

半衰期（t1/2）：

①表示藥物在體內濃度下降一半所需的時間

②是確定臨床給藥間隔時間的指標。

生物利用度（f）：是指藥物經血管外用藥后，藥物被吸收入血液的速度和程度的一種度量，是評價制劑吸收程度的重要指標。

穩(wěn)態(tài)血藥濃度：等量多次給藥時，血藥濃度曲線先呈鋸齒狀上升，繼而趨于平穩(wěn)，不會持續(xù)無線上升，在5-6個半衰期后接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

達穩(wěn)態(tài)的時間

與給藥頻率無關，僅與藥物本身的半衰期有關，增加給藥頻率只能降低濃度的波動，不能改變達穩(wěn)態(tài)的時間。

對于一些半衰期較長，需要長時間才能達穩(wěn)態(tài)的藥物，采用首次給予負荷劑量，再給維持劑量，短時間內達到穩(wěn)態(tài)。如果按半衰期給藥首劑量加倍，一次給藥即可達到穩(wěn)態(tài)濃度。

表觀分布容積（vd）

在體內達到動態(tài)平衡時體內藥量與血藥濃度的比值。并不代表真正的容積,反應藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結合的程度。

vd值大表示藥物分布廣或組織攝取多；vd值小，則提示組織內藥量少。水溶性大或與血清蛋白結合率高，如水楊酸、青霉素類藥物，不易進入組織，其vd值較小；如：氨基糖苷類藥物，蛋白結合率低，其vd值較大。

vd=d/c

清除率（cl）

是指在單位時間內機體能將多少升體液中的藥物清除，是反映藥物從體內消除的重要的參數(shù)。

一般情況下，總清除率是各個器官清除率的總和，各器官清除率主要指肝清除率和腎清除率。大多數(shù)藥物按一級動力學消除，半衰期恒定，與藥物的消除速率常數(shù)成反比，而與藥物的劑量和濃度無關。少數(shù)藥物按零級動力學消除，半衰期隨濃度增大而延長。

歷年真題回顧（2011年真題）

a.血藥濃度-時間曲線下面積

b.半衰期

c.達峰時間

d.峰濃度

e.表面分布容積

1）反應藥物吸收程度的是

2）反應藥物體內分布廣泛程度的是

3）反應藥物消除快慢的是