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第四章、 藥物滅菌制劑和其他制劑與臨床應用

第一節(jié)、滅菌制劑

知識點一、滅菌制劑和無菌制劑的基本要求

知識點二、注射劑

知識點三、輸液

知識點四、注射用無菌粉末

知識點五、眼用制劑

知識點六、植入劑

知識點七、沖洗劑

知識點八、燒傷及嚴重創(chuàng)傷用外用制劑

知識點一、滅菌制劑和無菌制劑的基本要求

大綱要求：

滅菌與無菌制劑分類、特點與一般質量要求

一、概述

(1)滅菌制劑指用某一物理、化學方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類藥物制劑。(重點)

(2)無菌制劑指在無菌環(huán)境中采用無菌操作法或無菌技術制備不含任何活的微生物的一類藥物制劑。(重點)

(3) 滅菌制劑和無菌制劑的分類：根據給藥方式、給藥部位、臨床應用等特點進行分類。（熟悉）

注射劑：用針頭注入人體的制劑，如小容量注射劑、大型輸液、凍干粉針等；

植入型制劑：用埋植方式給藥的制劑，如植入片、植入棒、植入微球、原位凝膠等；

眼用制劑：用于眼部疾病的制劑，如滴眼液、眼用膜劑、眼膏和眼用凝膠等；

局部外用制劑：用于外傷、燒傷以及潰瘍等創(chuàng)面用制劑，如溶液、凝膠、軟膏和氣霧劑等；

其他用制劑：手術時使用的制劑，如沖洗劑、止血海綿劑和骨蠟等。

(4) 滅菌制劑和無菌制劑，除應符合制劑的一般要求外，還必須符合下列各項質量要求（重點）：①無菌；②無熱原；③可見異物和不溶性微粒，應符合藥典規(guī)定；④安全性高；⑤滲透壓應和血漿的滲透壓相等或接近；⑥ph應和血液或組織的ph相等或相近；⑦具有一定的穩(wěn)定性；⑧其降壓物質需符合規(guī)定。

知識點二、注射劑

（一）注射劑的分類和特點

1. 注射劑的分類

根據《中國藥典》通則規(guī)定，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。

(1) 注射液：系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內的無菌液體制劑。

(2) 注射用無菌粉末：系指原料藥物或與適宜輔料制成的供臨用前用無菌溶液配制成注射液的無菌粉末或無菌塊狀物。

(3) 注射用濃溶液：系指原料藥物與適宜輔料制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無菌濃溶液。生物制品一般不宜制成注射用濃溶液。

2. 注射劑的特點 (重點)

(1)藥效迅速、劑量準確、作用可靠。(2)可適用于不宜口服給藥的患者和不宜口服的藥物。(3)可發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，注射時易引起疼痛。(4)易發(fā)生交叉污染、安全性不及口服制劑。(5)制造過程復雜，對生產的環(huán)境及設備要求高，生產費用較大，價格較高。

3. 注射劑的質量要求 （重點）

(1) ph：注射劑的ph應和血液ph相等或相近。一般控制在4—9的范同內。同一品種的ph允許差異范圍不超過±1.0。

(2) 滲透壓：對用量大、供靜脈注射的注射劑應具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。

(3) 穩(wěn)定性：必要的物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性，以確保產品在貯存期內安全、有效。

(4) 安全性：注射劑必須對機體無毒性、無刺激性，降壓物質必須符合規(guī)定，確保安全。

(5) 澄明：溶液型注射液應澄明，不得含有可見的異物或不溶性微粒。

(6) 無菌：注射劑內不應含有任何活的微生物。

(7) 無熱原：注射劑內不應含熱原，熱原檢查必須符合規(guī)定。

（二）注射劑的溶劑與附加劑

1．制藥用水  (重點)

《中國藥典》所收載的制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水（天然水經凈化處理所得的水）。

(1) 純化水：飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的制藥用水，不含任何附加劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

(2) 注射用水：純化水經蒸餾所得的水，是最常用的注射用溶劑。注射用水可作為注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗溶劑。

(3) 滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。滅菌注射用水灌裝規(guī)格應該適應臨床需要，避免大規(guī)格、多次使用造成的污染。

(4) 注射用水的質量要求：除一般蒸餾水的檢查項目，如ph、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應符合規(guī)定外．還必須通過細菌內毒素（熱原）檢查和無菌檢查。

2. 注射用油

常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。

3. 其他注射用溶劑

(1) 乙醇：本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混溶，可供靜脈或肌內注射。采用乙醇為注射溶劑濃度可達50%。

(2) 丙二醇

(3) 聚乙二醇：本品與水、乙醇相混溶，化學性質穩(wěn)定，peg300、pec 400均可用作注射用溶劑。

(4) 甘油：本品與水或醇可任意混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶。

4. 注射劑的附加劑

目的：①增加藥物溶解度；②增加藥物穩(wěn)定性；⑧調節(jié)滲透壓；④抑菌；⑤調節(jié)ph; ⑥減輕疼痛或刺激。條件：應對機體無毒性，與主藥無配伍禁忌，不影響主藥的療效與含量測定。

（三）熱原

熱原是微生物產生的一種內毒素，它是能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質。大多數(shù)細菌都能產生熱原，其中致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌。霉菌甚至病毒也能產生熱原。

“熱原反應”：含有熱原的注射劑，特別是輸液注入人體時，有30至90分鐘的潛伏期，然后就會出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、發(fā)汗、惡心嘔吐等不良反應，有時體溫可升至40℃左右，嚴重者還會出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至危及生命。

1. 熱原的性質（重點）

(1) 水溶性：由于磷脂結構上連接有多糖，所以熱原能溶于水。

(2) 不揮發(fā)性：熱原本身沒有揮發(fā)性，但因溶于水，在蒸餾時，可隨水蒸氣霧滴進入蒸餾水中，故蒸餾水器均應有完好的隔沫裝置，以防止熱原污染。

(3) 耐熱性：一般經60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發(fā)生熱解，但在120℃下加熱4小時能破壞98%左右，在180℃—200℃干熱2小時或250℃ 30~ 45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。由此可見，在通常采用的注射劑滅菌條件下，熱原不能被完全破壞。

(4) 過濾性：一般濾器均可通過，不能被截留去除，但活性炭可吸附熱原，紙漿濾餅對熱原也有一定的吸附作用。

(5)其他性質：熱原能被強酸、強堿、強氧化劑如高錳酸鉀、過氧化氫以及超聲波破壞。熱原在水溶液中帶有電荷，也可被某些離子交換樹脂所吸附。

2. 熱原的污染途徑 （重點）

(1)溶劑帶入：這是注射劑被熱原污染的主要途徑。

(2)原輔料帶入

(3)容器或用具帶入

(4)制備過程帶入

(5)使用過程帶入

3. 熱原的除去方法 （重點）

(1) 除去藥液或溶劑中熱原的方法：①吸附法：活性炭是常用的吸附劑。②離子交換法：熱原分子上含有磷酸根與羧酸根，帶有負電荷，因而可以被弱酸性陽離子交換樹脂吸附。

③凝膠濾過法：也稱分子篩濾過法，例如用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠（分子篩）制備無熱原去離子水。④超濾法：一般用3~ 15nm超濾膜除去熱原。本法利用高分子薄膜的選擇性與滲透性，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，達到除去溶液中熱原的目的。

⑤反滲透法：通過三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜除去熱原。⑥其他方法：采用兩次以上濕熱滅菌法，或適當提高滅菌溫度和時間，處理含有熱原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到熱原合格的產品。微波也可破壞熱原。

(2) 除去容器或用具上熱原的方法：①高溫法：對于耐高溫的容器或用具，如注射用針筒及其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，經180℃加熱2小時或250℃加熱30分鐘，可以破壞熱原。②酸堿法：對于耐酸堿的玻璃容器、瓷器或塑料制品，用強酸強堿溶液處理，可有效地破壞熱原，常用的酸堿液為重鉻酸鉀硫酸洗液、硝酸硫酸洗液或稀氫氧化鈉溶液。

（四）溶解度與溶出速度

1. 溶解度及其影響因素

(1) 影響溶解度的因素（重點）：①藥物分子結構與溶劑：若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用，則藥物溶解度小，反之，則溶解度大。②溫度：δh_f>o為吸熱過程，溶解度隨溫度升高而升高；如果δh_f<0，為放熱過程，溶解度隨溫度升高而降低。

③藥物的晶型：穩(wěn)定型藥物溶解度小，無定型藥物溶解度大。藥物結晶過程中，因溶劑分子加入而使晶體的晶格發(fā)生改變，得到的結晶稱溶劑化物，該現(xiàn)象稱偽多晶現(xiàn)象。如果溶劑為水則稱水化物。多數(shù)情況下，溶解度和溶出速度的順序排列為：水合化物<無水物<有機溶劑化物。

④粒子大小：一般可溶性藥物的溶解度與藥物粒子大小無關；而對于難溶性藥物，當藥物粒子很小（≤0.1μm）時，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。

⑤加入第三種物質：加入助溶劑、增溶劑可以增加藥物的溶解度，加入某些電解質可能因同離子效應而降低藥物的溶解度，例如許多鹽酸鹽藥物在0. 9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

2. 增加藥物溶解度的方法 （重點）

(1) 加入增溶劑：具有增溶作用的表面活性劑稱為增溶劑。表面活性劑能增加難溶性藥物在水中的溶解度，是由于表面活性劑在水中形成膠束。被增溶的物質，以不同方式與膠束相互作用，使藥物分散于膠束中。

(2) 加入助溶劑：①某些有機酸及其鈉鹽：如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；②酰胺化合物：如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等；③無機鹽：如碘化鉀等。常見難溶性藥物及其應用的助溶劑 (了解)。

(3) 制成鹽類：某些難溶性弱酸、弱堿，可制成鹽而增加其溶解度。選擇鹽型，除考慮溶解度外，還需考慮到穩(wěn)定性、刺激性等方面的變化。

(4) 使用混合溶劑：混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以氫鍵結合、能增加難溶性藥物溶解度的溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例中，藥物的溶解度比在各單純溶劑中的溶解度大，而且出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

(5) 制成共晶：藥物共晶是藥物活性成分與合適的共晶試劑通過分子間作用力（如氫鍵）而形成的一種新晶型，共晶可以在不破壞藥物共價結構的同時改變藥物的理化性質，包括提高溶解度和溶出速度。如將阿德福韋酯與糖精制成共晶后，可顯著提高阿德福韋酯的溶出速度。

此外，提高溫度、改變ph可促進藥物的溶解；應用微粉化技術可減小粒徑，促進溶解并提高藥物的溶解度；包合技術等新技術的應用也可促進藥物的溶解。

3. 溶出速度 : 單位時間藥物溶解進入溶液主體的量。固體藥物的溶出速度主要受擴散控制，可用noyes-whitney方程表示：

dc/dt= ks（c_s-c）

式中，dc/dt為溶出速度，s為固體的表面積，c_s為溶質在溶出介質中的溶解度，c為t時間溶液中溶質的濃度，k為溶出速度常數(shù)。

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；溫度升高，大多數(shù)藥物溶解度增大、擴散增強、黏度降低，溶出速度加快。少數(shù)藥物則會隨著溫度的增加溶解度下降，溶出速度也會隨之減慢。溶出介質的體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。

（五）注射劑的臨床應用與注意事項 （重點）

1. 臨床應用

注射劑在臨床上的主要給藥方式有皮內注射、皮下注射、肌內注射以及靜脈注射等。通常在以下情況需使用注射劑：(1) 患者存在吞咽困難或明顯的吸收障礙。(2) 口服生物利用度低的藥物，如口服吸收較差的慶大霉素，除治療胃腸道相關疾病外，一般使用注射劑。

(3) 患者疾病嚴重、病情進展迅速的緊急情況下，注射劑能較快地發(fā)揮藥效。(4) 沒有合適的口服劑型的藥物，如氨基酸類或胰島素制劑。

2. 注意事項

(1) 臨用前配制以保證療效和減少不良反應，且應注意ph對注射劑穩(wěn)定性的影響。盡量不要注射給藥。(2) 應盡可能減少注射次數(shù)，應積極采取序貫療法（即急性或緊急情況下先用注射劑，病情控制后馬上改為口服給藥）。

(3) 應盡量減少注射劑聯(lián)合使用的種類，以避免不良反應和配伍禁忌的出現(xiàn)。能夠肌內注射的就不靜脈注射。(4) 應嚴格掌握注射劑量和療程。

（六）注射劑舉例

維生素c注射液

【處方】維生素c 104g   依地酸二鈉 0.05g

碳酸氫鈉49g    亞硫酸氫鈉2g

注射用水加至1000ml

【注解】維生素c是主藥、顯強酸性，由于注射時刺激性大，會產生疼痛，故加碳酸氫鈉或碳酸鈉，中和部分維生素c成鈉鹽，以避免疼痛；同時由于碳酸氫鈉的加入調節(jié)了ph，可增強穩(wěn)定性。維生素c容易被氧化，依地酸二鈉是金屬螯合劑，用來絡合金屬離子，防止藥品被氧化。亞硫酸氫鈉是還原劑（抗氧劑），可以防止藥品被氧化。

【臨床適應證】用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜等輔助治療；慢性鐵中毒的治療；特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥的治療。