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新劑型之前體藥物制劑

前體藥物制劑是將一種具有藥理生活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)(或與另一種作用相似的母體藥物相結(jié)合)形成一種新的化合物，這種化合物在人體中以過生物轉(zhuǎn)化(酶或其它生物機(jī)能的)，釋放出母體藥物而呈顯療效，這些化合物大多成復(fù)鹽(或絡(luò)鹽、酯類等)形成存在。近年來，在創(chuàng)造新藥物制劑過程中發(fā)現(xiàn)，有一些確有良好療效的藥物，由于它們的理化性質(zhì)不符合要求，(如溶解度太小，甚至在一般注射劑中根本不溶解，或即使溶解但達(dá)不到所需的濃度等)或穩(wěn)定性和吸收必不夠理想，或有剌激性，不愉快嗅味，或有嚴(yán)重的毒副作用，以致無法用于臨床，甚至被淘汰。有時(shí)需要延長時(shí)間藥物的作用時(shí)間，延緩耐藥笥的產(chǎn)生的時(shí)間，或制成靶向性制劑等等。為了克服以上這些缺點(diǎn)或達(dá)到級釋靶向或延緩耐藥的目的，可通過制劑加工或?qū)ζ浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行適當(dāng)?shù)母脑?這些結(jié)構(gòu)改造工作大多也在制劑配制過程中進(jìn)行)，使母體藥物的理化性及狀其在機(jī)體內(nèi)的運(yùn)動過程(如吸收分布，代謝、排泄等)都有所改善。前體藥物制劑的作用特點(diǎn)，綜合有以下幾個(gè)方面：

(一)產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍;將兩個(gè)母體藥物，結(jié)合前體藥物，給藥后在抗體分解成原業(yè)的兩個(gè)母體藥物，由于合并應(yīng)用所出現(xiàn)的協(xié)同作用，往往使療效增強(qiáng)，臨床應(yīng)用范圍也擴(kuò)大了。如紅霉素與卡那霉素的聯(lián)合抗菌譜，抗微生物感染藥物的銀鹽中磺類藥物如SN、ST、SD、SM2、SPP、SPP、SIZ、SMD等?？股厝缜嗝顾仡?，先鋒霉素I、粘菌素等，搞結(jié)核如PAS等均能電銀鹽，除了增吧這些藥物本身的抗菌效率外，并有收斂作用。但銀鹽成本較貴且制劑受氧化后由于Ag2O的生成易變黑，故近年來國外用鋅鹽代替銀鹽，不僅本低廉，且效果更加。ATP金屬絡(luò)化物Mn2+ATP(M)=Mn、Ni、Cu、Zn、Th、Sr、Ca 用作腦血管擴(kuò)劑同時(shí)能增強(qiáng)腦細(xì)胞代謝作用。

(二)改善藥物吸收，提高血藥濃度藥物療效是作用部位上藥物濃度的函數(shù)，而作用部位上的藥物濃度直接與血液濃度有關(guān)，血液濃度又與藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過程有密切關(guān)系。所以改善藥的吸收，就能提高血藥濃度，使達(dá)到有效的血藥濃度，因此，作用的出現(xiàn)也更為迅速。如水楊酸膽堿或稱速效阿司匹林，作用比阿司匹林強(qiáng)5倍，口服血藥濃度高峰在10分鐘內(nèi)達(dá)到，而同樣劑量的阿司匹林需120分鐘;二者毒性相似，但水楊酸膽堿對胃無剌激性，不會引起胃出血等不良反應(yīng)。

潘生丁磷酸腺苷酸是潘丁與嘌呤核苷酸生物結(jié)合成的分子化合物，在消化道中吸收好。增強(qiáng)了潘生丁的護(hù)冠作用，而且也加強(qiáng)了核苷酸對心肌作用。制法：取潘生丁8g，溶于甲一二烷混合溶劑中，加入5.84g酸腺苷酸的水溶液200ml。混合，生成1：1的潘生丁5’肌苷酸(C34H54N13O11P)，m.p.161-174℃及潘生相5’烏苷酸(C35H53N12O12P)，m.p.163-173℃(C34H54N12P)m.P.168-177℃。

(三)延長作用時(shí)間凡水溶性藥物制成難溶性的前體藥物后，使其在給藥部位緩緩釋放達(dá)到延長作用時(shí)間的目的。如氟奮乃靜的鹽酸鹽用于口服或肌仙注射，藥只能維持一天，如制成瘐酸脂或葵酸脂，再配制成油注射液，肌注后藥效持續(xù)時(shí)間分別為2周和4周，阿糖胞苷缺乏脂溶性，不穩(wěn)定，排泄快，需長期靜注，如制成5棕櫚酸脂或5-苯甲酸脂則其抗癌活性比母體藥物更強(qiáng)，給藥濃度穩(wěn)定，藥效持久。胰島素右旋糖酐復(fù)合物，是一種胰島素的藥物前體具有緩釋作用，系到右旋糖酐(平均分子量70，0000)1g溶于0.1MNaHCO3，在3℃CP10.4-10.6與BCN作用10分鐘，反應(yīng)液傾入丙酮中，分出沉淀物，再分散于0.1MNaHCO3中，在3℃與PH9時(shí)中入胰島素40mg攪拌24小時(shí)，傾于丙酮中，用分子篩(Sephadex-D25)過濾，得胰島素右旋糖酐復(fù)合物0.6g配成含胰島 5g/ml溶液用小鼠作降糖試驗(yàn)時(shí)證明具有持久的降糖作用。另一專利胰島素右糖酐復(fù)合物的制法，系取胰島素或其金屬鹽類與右旋糖酐的配比為0.005- 0.05：1在PH45-95的緩沖液中，在0-25℃攪拌24小時(shí)，使作用成復(fù)鹽，然后在作用液中加入丙酮以沉淀復(fù)鹽。此水溶性的復(fù)鹽效價(jià)比一般胰島素制劑高。

(四)降低毒副作用 將兩種藥物結(jié)合成前體藥物，有時(shí)可降低藥物單獨(dú)作用時(shí)所產(chǎn)生的毒副作用。如氟滅酸是一種合成的非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥，常用其鈉鹽或鋁鹽，口服鹽治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛等，但常引起輕度惡心、厭食和胃腸障礙。如與堿性胺基酸結(jié)合成氟滅酸精氯酸鹽，能改善對消化道的副作用。氟滅酸與吡多辛(VB6)結(jié)合成鹽，則前者的毒性大為降低，有些抗菌藥物單獨(dú)大劑量應(yīng)用時(shí)易引起腎功能及神經(jīng)等損害。制成復(fù)鹽后，相對的減少了用量，就能避免臨床出現(xiàn)的中毒癥狀。用阿霉素14辛酸酯給藥，發(fā)現(xiàn)改變了阿霉素在小鼠心臟中的分布，但其細(xì)胞毒性作用則與原相似。鏈霉素與甘草酸或硫酸軟骨素結(jié)合成復(fù)鹽稱鏈霉毒素甘劃鹽酸與鏈霉素硫酸軟骨素鹽均能降低鏈霉素對第八對腦神經(jīng)的毒性，作者曾采用離子交換法將流酸鏈霉素溶液通過陰離子交換樹脂(#717)，交換液中含鏈霉堿溶液中至PH6.5左右，用液壓濃縮至一定濃度后，測定鏈霉素效價(jià)，分裝青霉小瓶中，冷凍干燥，即得鏈霉素甘草酸鹽(I)與硫酸軟骨鹽(II)，用小白鼠作用急性毒性試驗(yàn)，尾靜脈注射LD(I)為93/μ/g(II)為1152/μ/g而對照組(鏈霉素硫酸鹽)為651.3μ/g。

(五)增加藥物的溶解度藥物的溶解度在藥物代謝動力學(xué)，化學(xué)穩(wěn)定笥以及藥物處方設(shè)計(jì)等方面都是一具重要的因素，對藥物在體內(nèi)吸收的速度起著決定性作用的影響，這對難溶笥藥物更為重要。為了加快藥物的溶解速度，通常在制成某種制制劑時(shí)，采用加入助溶劑與增溶劑，或?qū)⑺幬镂⒎刍?，或制成固體分散物(加PEG6000等)，或改變其結(jié)晶形態(tài)等措施，亦有采用將藥物制成前體藥物辦法，就是在藥物母體上導(dǎo)入親水基團(tuán)或制成某種復(fù)鹽，以達(dá)到增加藥物溶解度的目的。常見的例子，如將難溶性的地塞米松制成某種復(fù)鹽，維生素B磷酸酯，維生素K制成亞硫酸氫鹽加成物等前體藥物，都能使藥物的溶解性得以改善。茶堿(水中溶解度20℃時(shí)為1：1800)與環(huán)乙稀氯基磺酸作用制成絡(luò)鹽，在水中最高濃度主可達(dá)13.46%。阿司匹林賴氯酸鹽系用阿司匹林與堿性氯基酸(克分子量比為1：1)相互制之。為白色粉末，可供配制注射液。阿司匹林在水中溶解度很低(0.3%)，制成氯酸牙可大大提高其溶解度(740%)。使只能腸道藥的阿司匹林有了新的給藥途徑(可制成注射用阿司匹林)且具有更為強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛解熱作用。本品可代替麻醉性的鎮(zhèn)痛藥品(如度冷丁等)本品可供肌注或靜滴。適應(yīng)癥：用于關(guān)節(jié)痛、癌腫痛、血管痛(動脈炎、靜脈炎)、膽絞痛、腎絞痛、慢性胰腺炎、帶狀皰疹等，其他如外科和各種疼痛，小手術(shù)前予先給藥，均有一定止痛效果。注射用凍干粉的處方：

乙酸水楊酸賴氯酸鹽 0.89g(相當(dāng)于0.5g乙酰水楊酸)

甘氯酸 0.1g

分裝于小瓶中(使用時(shí)用5注射用水溶解的PH為5.5±0.5)。

從小鼠糞便中紅血球計(jì)數(shù)證明，乙酰水楊酸賴氨酸鹽為正常計(jì)數(shù)的2倍，而純阿司匹林則為7.5倍(二者口服劑量均為350mg/kg體重)。肌注乙酰水楊酸賴氨酸鹽(100-200ml)在糞便中亦末增中紅血不數(shù)人與小鼠口服(劑量200-400mg/kg體重)后的吸收量乙酰水楊酸賴氨酸鹽比純阿司匹林大3倍。以上列實(shí)驗(yàn)證明乙酰水楊酸賴氨酸不僅容易吸收而且口服后對胃腸道無剌激。

(六)增加藥物的穩(wěn)定性有些藥物口服后，由于藥物經(jīng)消化道，肝臟或進(jìn)入血液中，到胃腸道PH的影響，消化道微生物的作用以及消化道肝臟和血液中酶類的作用，使轉(zhuǎn)移到作用部位的母體藥物量不足，或在消化道吸收不良，因此不能達(dá)到預(yù)期的療效。有些藥物由于本身理化性質(zhì)的關(guān)系，在制備貯藏過程中容易分解變質(zhì)，以致喪失活性。欲增加藥物的穩(wěn)定性，采取制成前體藥物的方法，亦是近代制劑學(xué)上常用的方法。

(七)改變藥物的剌激笥與不快嗅味有些供口服的藥物，由于帶有不快嗅味或?qū)φ衬へ菁ば圆∪送萄世щy，亦可用制成前體藥物方法加以克服，如氯霉素制成棕櫚酸酯后，變成無味氯霉素可供配制兒童服用的口服制劑，口服后在消化道內(nèi)易被水解，生成氯霉，然后吸收至血液中，顯療效。氯霉素制成1半琥珀酸酯鈉鹽，可改善注射時(shí)的剌激性。常用的催眠及抗瓊藥水合氯醛(用作長時(shí)間用安眠藥，約6-8小時(shí))對胃腸道粘道膜有剌激性，而且可以配制適當(dāng)?shù)墓腆w劑型如栓劑等。

(八)可制成靶向性制劑某些抗癌藥物制成前體藥物，給藥物后能使抗癌藥物向靶細(xì)胞定位，其原理：因癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含濃度較高的磷酸酯酶，如將抗癌藥結(jié)構(gòu)中的羥基磷酰化，則可促使抗癌藥物在癌細(xì)胞部位特異地蓄積，如已烯雌酚與二醇的羥基經(jīng)磷酰化制成已烯酚雙磷酸酯比正常組織高約4倍，使前體藥物更易水解釋放母體藥物而顯效，而且抗癌藥

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