執(zhí)業(yè)西藥師考試輔導(dǎo)：生物堿的堿性與分子結(jié)構(gòu)關(guān)系（藥物化學(xué)）

藥物化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)——生物堿的堿性與分子結(jié)構(gòu)關(guān)系

堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系：生物堿的堿性強(qiáng)弱與氮原子的雜化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、空間效應(yīng)以及分子內(nèi)氫鍵形成等有關(guān)。

1）氮原子的雜化度：生物堿分子中氮原子孤電子對(duì)處于雜化軌道中，其堿性強(qiáng)度隨雜化度升高而增強(qiáng)，即sp3>sp2>sp。

2）誘導(dǎo)效應(yīng)：生物堿分子中氮原子上電荷密度受到分子中供電基（如烷基等）和吸電基（如芳環(huán)、酰基、醚鍵、雙鍵、羥基等）誘導(dǎo)效應(yīng)的影響。供電基使電荷密度增多，堿性變強(qiáng)；吸電基則降低電荷密度，

如：堿性強(qiáng)弱次序是：二甲胺（pKa10.70）>甲胺（pKa10.64）>氨（pKa9.75）。

（顯然，甲基的供電性使二甲胺堿性稍強(qiáng)些。）

3）誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)：生物堿分子中同時(shí)含有兩個(gè)氮原子時(shí)，即使其處境完全相同，堿度總是有差異的。一旦第一個(gè)氮原子質(zhì)子化后，就產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)的吸電基團(tuán)

。此時(shí)，它對(duì)第二個(gè)氮原子產(chǎn)生兩種堿性降低效應(yīng)：誘導(dǎo)效應(yīng)和靜電效應(yīng)。前者通過(guò)碳鏈傳遞，且隨碳鏈增長(zhǎng)而漸降低。后者則通過(guò)空間直接作用，故又稱為直接效應(yīng)。二者可統(tǒng)稱為誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)。

若此時(shí)強(qiáng)的吸電基和第二個(gè)氮原子在空間上接近時(shí)，則直接效應(yīng)對(duì)其堿度的影響就更顯著。若空間上相距較遠(yuǎn)，彼此受誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)的影響較小。

4）共軛效應(yīng)：若生物堿分子中氮原子孤電子對(duì)成p-p共軛體系時(shí)，通常情況下，其堿性較弱。生物堿中常見(jiàn)的p-p共軛效應(yīng)主要有三種類型：苯胺型、烯胺型和酰胺型。

①苯胺型：苯胺氮原子上孤電子對(duì)與苯環(huán)p-電子成p-p共軛體系，堿性（pKa4.58）比相應(yīng)的環(huán)己胺（pKa10.14）弱的多。

②烯胺型：通常烯胺化合物存在以下平衡：

③酰胺型：若氮原子處于酰胺結(jié)構(gòu)中，由于氮原子孤電子對(duì)與酰胺羰基的p-p共軛效應(yīng)，其堿性很弱。

注意：氮孤電子對(duì)和共軛體系中p電子產(chǎn)生p-p共軛的立體條件必須是二者的p-電子軸共平面。否則，這種共軛效應(yīng)減弱或消失，都將使堿性增強(qiáng)。

5）空間效應(yīng)：盡管質(zhì)子的體積較小，但生物氮原子質(zhì)子化時(shí)，仍受到空間效應(yīng)的影響，使其堿性增強(qiáng)或減弱。

6）分子內(nèi)氫鍵形成：分子內(nèi)氫鍵形成對(duì)生物堿堿性強(qiáng)度的影響頗為顯著。

對(duì)具體化合物，上述幾種影響生物堿堿性強(qiáng)度的因素，必須綜合考察。一般來(lái)說(shuō)，空間效應(yīng)和誘導(dǎo)效應(yīng)共存時(shí)，前者居于主導(dǎo)地位。誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)共存時(shí)，往往后者的影響為大。此外，除分子結(jié)構(gòu)本身影響生物堿的堿性強(qiáng)度外，外界因素如溶劑、溫度等也可影響其堿性強(qiáng)度。

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