執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué)知識(shí)點(diǎn)藥物相互作用

同時(shí)使用兩種或兩種以上的藥物時(shí)，其中一種藥物作用受到另一種藥物的影響而發(fā)生明顯的改變，稱之為藥物相互作用。包括藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相互作用。

1.藥動(dòng)學(xué)相互作用　藥動(dòng)學(xué)相互作用是指一種藥物的體內(nèi)過程被另一種藥物改變，使前者的藥動(dòng)學(xué)行為發(fā)生明顯變化。

(1)影響吸收改變胃腸道pH可影響弱酸性或弱堿性藥物的解離度，服用抗酸藥可減少弱酸性藥物，如阿司匹林、氨芐西林、磺胺類等藥物的吸收;抗胃酸分泌的H2受體阻斷藥及奧美拉唑等可減少胃酸的分泌，影響酸性藥物的吸收;藥物在吸收過程中，有些可發(fā)生吸附或絡(luò)合作用，如地高辛與吸附性抗酸藥或考來烯胺同時(shí)服用，地高辛可被抗酸藥或考來烯胺絡(luò)合，而妨礙地高辛的吸收，鈣、鎂、鋁等離子能與四環(huán)素形成可溶性絡(luò)合物，影響吸收;西沙必利等可以增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)，促使胃中的藥物迅速進(jìn)入腸道，導(dǎo)致同時(shí)服用的其他藥物在腸道吸收提前，而抗膽堿藥抑制胃腸蠕動(dòng)，使同時(shí)服用的其他藥物在胃內(nèi)滯留，延緩吸收。

(2)影響分布與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合率高低影響藥物分布和轉(zhuǎn)運(yùn)。只有游離型的藥物可分布和轉(zhuǎn)運(yùn)，具有藥理活性;而結(jié)合型的藥物不但無法進(jìn)行分布和轉(zhuǎn)運(yùn)，也無藥理活性。藥物與血漿蛋白結(jié)合具有可逆性和飽和性，聯(lián)合用藥時(shí)，藥物與血漿蛋白的結(jié)合可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。臨床上許多藥物與血漿蛋白有較高的結(jié)合率，如水合氯醛、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松等，當(dāng)與其他高血漿蛋白結(jié)合率的藥物合用時(shí)，可將與之結(jié)合的藥物游離出來，如口服降糖藥和抗凝藥與上述藥物合用時(shí)，有可能使前者游離血藥濃度大幅升高，出現(xiàn)低血糖反應(yīng)或出血。如給早產(chǎn)兒或新生兒服用磺胺類藥物或水楊酸，由于藥物與血漿蛋白結(jié)合，可將膽紅素從血漿蛋白中置換出來引起腦核性黃疸癥。

(3)影響生物轉(zhuǎn)化參與藥物代謝的酶主要是肝臟的P450酶，其重要特征是可以被誘導(dǎo)或抑制，使藥物的效應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的變化，不少常用的藥物本身就是肝藥酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑。苯巴比妥與口服抗凝藥合用，使抗凝藥的代謝加快而失效;利福平與口服避孕藥合用，使避孕藥的代謝加速而導(dǎo)致意外懷孕;氯霉素與雙香豆素合用，可使雙香豆素的代謝受阻而引起出血;酮康唑可以抑制特非那定的代謝，使其血藥濃度升高而引起致命的室性心律失常。

(4)影響排泄許多藥物在體內(nèi)主要由腎臟排泄，當(dāng)兩種或兩種以上通過腎小管主動(dòng)分泌的藥物聯(lián)用時(shí)，就可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使藥效時(shí)間延長(zhǎng)。如丙磺舒與青霉素和頭孢菌素類藥物合用時(shí)，就會(huì)減少后者的分泌，排泄減少，從而起到增效作用。某些藥物由腎小球?yàn)V過或腎小管分泌而進(jìn)入腎小管內(nèi)，可隨尿液的濃縮而被重吸收，這主要取決于藥物在尿液中的解離度，因此改變尿液的pH，可影響藥物的再吸收。如弱酸性藥物苯巴比妥、保泰松、水楊酸鹽、雙香豆素等及弱堿性藥物抗組胺藥、氨茶堿、哌替啶、丙米嗪等，它們的排泄常常受到尿液pH變化的影響。臨床利用上述原理進(jìn)行一些藥物中毒的解救，如堿化尿液加速弱酸性藥物的排泄，用于弱酸性藥物中毒的治療，堿化尿液的常用藥物為碳酸氫鈉、乙酰唑胺、枸櫞酸鈉等;酸化尿液加速堿性藥物排泄，用于堿性藥物中毒的治療，酸化尿液的藥物有氯化銨、水楊酸等。

2.藥效學(xué)相互作用　藥效學(xué)相互作用是指聯(lián)合用藥后，發(fā)生藥物效應(yīng)變化。有兩種情況：一是聯(lián)合用藥后出現(xiàn)藥效增強(qiáng)，或毒副作用減輕，這是聯(lián)合用藥的目的;二是聯(lián)合用藥后出現(xiàn)藥效減弱或毒副作用增強(qiáng)，對(duì)治療不利，應(yīng)該盡量避免。藥效學(xué)相互作用有協(xié)同作用和拮抗作用。

(1)協(xié)同作用兩藥同時(shí)或先后使用，可使原有的藥效增強(qiáng)，稱為協(xié)同作用，其包括相加作用、增強(qiáng)作用和增敏作用。

若兩藥合用的效應(yīng)是兩藥作用之和，稱為相加作用。阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚合用可使解熱鎮(zhèn)痛作用相加;在高血壓的治療中，常采用兩種作用環(huán)節(jié)不同的藥物合用，可使降壓作用相加，而各藥劑量減少，不良反應(yīng)降低，如β受體阻斷藥阿替洛爾與利尿藥氫氯噻嗪合用后，降壓作用相加。將具有一定依賴性的阿片類鎮(zhèn)痛藥與非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥配伍，制成復(fù)方制劑，一方面發(fā)揮了中樞和外周雙重鎮(zhèn)痛作用，提高了藥效;另一方面，降低了阿片類藥物的劑量，也減少非甾體解熱鎮(zhèn)痛類藥物劑量，避免了胃腸道難以耐受的可能，如阿司匹林可待因片。應(yīng)提醒的是氨基糖苷類(慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素或新霉素)間相互合用或先后應(yīng)用對(duì)聽神經(jīng)和腎臟的毒性增加，應(yīng)避免。

若兩藥合用的效應(yīng)大于其個(gè)別效應(yīng)的代數(shù)和，稱之為增強(qiáng)作用。如磺胺甲嗯唑與甲氧芐啶合用(SMZ+TMP)，其抗菌作用增加l0倍，由抑菌變成殺菌;普魯卡因注射液中加入少量腎上腺素，腎上腺素使用藥局部的血管收縮，減少普魯卡因的吸收，使其局麻作用延長(zhǎng)，毒性降低;在治療幽門螺桿菌致病藥物的消化潰瘍的二聯(lián)療法和三聯(lián)療法中，由于后者加了克拉霉素，抑制了奧美拉唑的代謝，使其血藥濃度顯著增加，提高了胃內(nèi)pH，增加了克拉霉素和阿莫西林的生物利用度，促進(jìn)克拉霉素穿透胃黏膜，使幽門螺桿菌清除率高于二聯(lián)療法，提高了治愈率。

增敏作用是指某藥可使組織或受體對(duì)另一藥的敏感性增強(qiáng)。例如近年研究的鈣增敏藥，作用于收縮蛋白，增加肌鈣蛋白C(troponine)對(duì)Ca2+的親和力，在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的條件下，增強(qiáng)心肌收縮。

協(xié)同作用有時(shí)會(huì)增加毒副作用，如鏈霉素與肌松藥合用時(shí)，則加強(qiáng)和延長(zhǎng)肌松藥的肌松作用，甚至引起呼吸麻痹，這是由于鏈霉素具有神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。故在利用藥物協(xié)同作用時(shí)應(yīng)注意趨利避害，若使用不當(dāng)，如抗震顫麻痹藥苯海索與三環(huán)類抗抑郁藥合用，就可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

(2)拮抗作用聯(lián)合用藥后使原有的效應(yīng)減弱，小于它們的分別作用，稱為拮抗作用。拮抗作用常見于受體的拮抗藥與激動(dòng)藥之間的相互作用。這種相互作用可用于藥物中毒的解救。如有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，用阿托品拮抗其中毒的M樣癥狀。

生理性拮抗是指兩個(gè)激動(dòng)藥分別作用于生理作用相反的兩個(gè)特異性受體。如自體活性物質(zhì)組胺可作用于H1組胺受體，引起支氣管平滑肌收縮，使小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增加，引起血壓下降，甚至休克;腎上腺素作用于β腎上腺素受體，使支氣管平滑肌松弛，小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管前括約肌收縮，可迅速緩解休克，用于治療過敏性休克。

藥理性拮抗是指當(dāng)一藥物與特異性受體結(jié)合后，阻止激動(dòng)劑與其結(jié)合，如H，組胺受體阻斷藥苯海拉明可拮抗H1組胺受體激動(dòng)藥的作用;p受體阻斷藥可拮抗異丙腎上腺素的β受體激動(dòng)作用，上述兩藥合用時(shí)的作用完全消失又稱抵消作用，而兩藥合用時(shí)其作用小于單用時(shí)的作用則稱為相減作用。如克林霉素與紅霉素聯(lián)用，紅霉素可置換靶位上的克林霉素，或阻礙克林霉素與細(xì)菌核糖體50s亞基結(jié)合，從而產(chǎn)生拮抗作用。肝素過量可引起出血，用靜注魚精蛋白注射液解救，因后者帶有強(qiáng)大陽電荷的蛋白，能與帶有強(qiáng)大陰電荷的肝素形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使肝素的抗凝血作用迅速消失，這種類型拮抗稱為化學(xué)性拮抗。苯巴比妥使避孕藥代謝加速，使避孕的婦女懷孕，此為生化性拮抗。

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