執(zhí)業(yè)藥師藥理學(xué) 細(xì)菌的耐藥性

由于抗微生物藥物的廣泛使用，微生物通過(guò)改變自身代謝途徑或產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)，抵御抗微生物藥物的侵害，從而使微生物對(duì)抗微生物藥物的敏感性降低甚至消失，稱為耐藥性或抗藥性。耐藥基因通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合等方式將耐藥性從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移給其他細(xì)菌，耐藥微生物越來(lái)越多，耐藥程度越來(lái)越嚴(yán)重，形成多藥耐藥性(muhidrug resistance，MDR)。 

一、耐藥性的種類 

耐藥性可分為兩類：即固有耐藥性或稱天然(突變)耐藥性和獲得性耐藥性。前者是染色體基因決定的，代代相傳的天然耐藥性，如腸道陰性桿菌對(duì)青霉素及銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林耐藥；后者多由質(zhì)粒介導(dǎo)，也可由染色體介導(dǎo)，當(dāng)微生物接觸抗微生物藥物后，通過(guò)改變自身的代謝途徑，從而避免被藥物抑制或殺滅。金黃色葡萄球菌通過(guò)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。獲得性耐藥也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而傳給后代。 

二、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制 

1．產(chǎn)生滅活酶耐藥菌可產(chǎn)生多種多樣滅活酶，改變藥物的結(jié)構(gòu)，使藥物失去抗菌作用，滅活酶主要有2類。 

(1)水解酶如肽酶，金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素及頭孢菌素耐藥后，產(chǎn)生了裂解其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺酶。按其作用的底物不同，具體可分為青霉素酶、頭孢菌素酶和碳青霉烯酶。該酶由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生，目前分離鑒定出的已有200余種。革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、諾芐菌和分枝桿菌中都發(fā)現(xiàn)有各種不同特性的β-內(nèi)酰胺酶，大量β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生是臨床常見(jiàn)致病菌產(chǎn)生耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要機(jī)制之一。 

(2)鈍化酶如乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶等。對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥的革蘭陰性菌，可產(chǎn)生多種鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素分子中某些活性必需基團(tuán)被修飾，與作用靶位核糖體的親和力下降，導(dǎo)致抗菌活性降低。鈍化酶位于胞漿外間隙，氨基糖苷類抗生素被其鈍化后，就不易與細(xì)菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而產(chǎn)生耐藥性。 

2．改變靶部位抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的原始作用靶點(diǎn)，稱為靶部位。若此部位發(fā)生結(jié)構(gòu)或位置改變，則藥物不能與靶部位結(jié)合，細(xì)菌即可產(chǎn)生耐藥性。革蘭陽(yáng)性菌耐藥多為PBPs與藥物結(jié)合親和性下降， PBPs數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBPs等，上述情況單獨(dú)出現(xiàn)或二者同時(shí)發(fā)生，這是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要機(jī)制。基因突變菌株的核蛋白靶位蛋白改變，影響藥物與核蛋白體的結(jié)合，從而對(duì)氨基糖苷類抗生素耐藥。分枝桿菌對(duì)鏈霉素耐藥，是由于鏈霉素的作用靶位16s核糖體的某些堿基發(fā)生了突變的結(jié)果。 

3．增加代謝拮抗物磺胺藥與金黃色葡萄球菌接觸后，后者可使對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的產(chǎn)量增加20～100倍，高濃度的PABA與磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)二氫蝶酸合酶時(shí)占優(yōu)勢(shì)，從而使金黃色葡萄球菌產(chǎn)生抗藥性。 

4．改變通透性細(xì)菌通過(guò)各種途徑使藥物不易透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞外膜進(jìn)入菌體，而對(duì)抗菌藥物有天然屏障作用。一些革蘭陰性桿菌，如銅綠假單胞菌，胞壁外膜小孔很少，藥物不易進(jìn)入，其β-內(nèi)酰胺酶均聚集于膜壁間隙，即使進(jìn)入胞壁間隙少量藥物，其在與PBPs結(jié)合前，已被酶水解，故此類細(xì)菌對(duì)大部分青霉素和頭孢菌素耐藥。其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁小孔或外膜非特異性通道功能改變，引起細(xì)菌對(duì)一些廣譜青霉素類和頭孢菌素類耐藥。亞胺培南進(jìn)入銅綠假單胞菌體內(nèi)，需要通過(guò)一種特異的膜通道OprD porin蛋白通道，若發(fā)生特異性的膜通道突變，或這一孔蛋白通道消失，則銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南就會(huì)產(chǎn)生耐藥。 

5．加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲桿菌等均有主動(dòng)外排系統(tǒng)。經(jīng)其外排引起耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素和β-內(nèi)酰胺類等。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的耐藥原因之一是其外膜的電荷改變的結(jié)果，使藥物在菌體外膜聚集減少，胞內(nèi)藥物排除增多。 

6．其他 

(1)對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的腸桿菌、假單胞菌等是由于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的結(jié)構(gòu)改變所致。 

(2)對(duì)利福霉素類藥物產(chǎn)生耐藥的腸球菌、鏈球菌、腸桿菌、假單胞菌等是由于降低了RNA聚合酶的親和力。 

(3)耐紅霉素的大腸埃希菌中都存在紅霉素酯酶，其能酯解紅霉素的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。三、避免細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的措施 

細(xì)菌對(duì)任何抗生素都可能產(chǎn)生耐藥，其耐藥可迅速出現(xiàn)，也可經(jīng)長(zhǎng)期或反復(fù)用藥后出現(xiàn)。獲得性耐藥可通過(guò)突變或通過(guò)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合等方式將耐藥性從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)給其他細(xì)菌。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，已成為臨床治療中常見(jiàn)的問(wèn)題，也對(duì)臨床合理應(yīng)用抗菌藥提出了更高要求。藥學(xué)家通過(guò)抗菌藥物結(jié)構(gòu)改造使其具有耐酶特性或易于透入菌體，陸續(xù)研制出一些對(duì)抗耐藥菌株的新型藥物。 

為了避免耐藥性的產(chǎn)生，臨床使用抗生素要有原則，限制或禁止抗生素對(duì)缺乏用藥指征者的應(yīng)用，防止濫用。能用窄譜，不用廣譜；能用一種，不用多種；能用低檔，不用高檔；能用口服，不用肌注；能用肌注，不用靜注。合理用藥，輪換用藥，足量足療程用藥，嚴(yán)格控制局部用藥，防止和杜絕耐藥性傳播和發(fā)展。

（責(zé)任編輯：liushengbao）

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