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第二節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性

考綱實(shí)錄：

一、藥物結(jié)構(gòu)與官能團(tuán)

1.藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)

化學(xué)合成藥物中的有機(jī)藥物、天然藥物及其半合成藥物都是有機(jī)化合物，這些藥物都是由一個(gè)核心的主要骨架結(jié)構(gòu)(又稱母核)和與之相連接的基團(tuán)或片段(又稱為藥效團(tuán))組成。藥物的母核主要有：脂環(huán)(含萜類和甾體)、芳環(huán)和芳雜環(huán)等。

2.藥物的典型宮能團(tuán)對(duì)生物活性的影響

(1)烴基分子中引入烴基.可改變?nèi)芙舛?、離解度和分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。

(2)鹵素可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時(shí)間。如氟奮乃靜的安定作用比奮乃靜強(qiáng)4～5倍。

(3)羥基和巰基引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力.增加水溶性，改變生物活性。

(4)醚和硫醚醚類化合物的氧原予具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂一水交界處定向排布，易于通過(guò)生物膜。

(5)磺酸、羧酸和酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過(guò)生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱.毒性降低。

(6)酰胺作為構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。

(7)胺類胺類藥物的氮原子上含有未公用電子對(duì)，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)成鹽：另一方面氮原子又是較好的氫鍵接受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。

二、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性

1.藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

各種物質(zhì)通過(guò)生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式可分為三種：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 其中，載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)需要借助生物膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收。

2.藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥品不良反應(yīng)的影響

(1)對(duì)細(xì)胞色素450的抑制作用CYP抑制劑大致可分為i種類型：可逆性抑制劑、不可逆性抑制劑和類不可逆性抑制劑。

(2)對(duì)細(xì)胞色素450的誘導(dǎo)作用大多數(shù)情況下，CYP的代謝會(huì)產(chǎn)生親電性的活性代謝物，這些活性代謝物可與cYP形成共價(jià)鍵的相互作用，也可與體內(nèi)的富電子的物質(zhì)，如谷胱甘肽發(fā)生共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生毒性，如對(duì)乙酰氨基酚。當(dāng)cYP活性誘導(dǎo)增加后.產(chǎn)生的親電性的活性代謝物會(huì)增加較多，引起的毒性就會(huì)增加。

(3)對(duì)心臟快速延遲整流鉀離子通道的影響研究發(fā)現(xiàn)，許多藥理作用各異、化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣的藥物對(duì)心臟快速延遲整流鉀離子通道(hERG K+)通道具有抑制作用，可進(jìn)一步引起Q—T間期延長(zhǎng)，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，產(chǎn)生心臟不良反應(yīng)。

3.藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)

(1)共價(jià)鍵鍵合類型 共價(jià)鍵鍵合類型是一種不可逆的結(jié)合形式，和發(fā)生的有機(jī)合成反應(yīng)相類似。共價(jià)鍵鍵合類型多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上，例如烷化劑類抗腫瘤藥物，對(duì)DNA中鳥嘌呤堿基產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

(2)非共價(jià)鍵鍵合類型非共價(jià)鍵鍵合是可逆的結(jié)合形式。

4.藥物的手性特征及其對(duì)藥物作用的影響

當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體。這些對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別。而值得注意的是這些藥物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別，有時(shí)還會(huì)帶來(lái)代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。

【重點(diǎn)提示】官能團(tuán)對(duì)生物活性的影響、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性、藥物鍵合類型、藥物手性與活性(及毒性)。

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（責(zé)任編輯：hbz）

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